《钢之炼金术师：叹息之丘的神圣之星》是独立于此前两部动画内容的全新故事。在位于中央首都的监狱，即将刑满的男人梅尔文逃狱出脱了，他掌握着神秘而强大的炼金术。为了追寻这个男子的身影，爱德华与阿尔冯斯来到了西部边境，被称作圣地的“米洛斯”。在这个被巨大岩石包围的地方，兄弟二人遇到了少女茱莉亚，并被一个名叫黑蝙蝠的反抗组织捕获。随着调查的深入，他们逐渐了解到这个城市里隐藏着的血腥历史……

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